系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是机体对细胞核和细胞质自身抗原的耐受性丧失，从而引发先天免疫和适应性免疫，诱导多克隆自身抗体的产生，引起免疫复合物疾病和多器官组织炎症。SLE发病缓慢，多隐匿发生，其临床表现多样，具有高度异质性，且临床进程变化多端，往往累及多系统和多器官，比如皮肤、浆膜、关节、肾及中枢神经系统等。（图1）

 

图1 - SLE是复杂的全身性自身免疫性疾病

 

目前，还没有彻底治愈SLE的方法，治疗的重点是减轻症状或诱导缓解，并预防严重的并发症，如终末期肾病。有关SLE的文献中，发病率和死亡率、及新型免疫疗法是比较常见的主题，而关于长期和持续缓解、甚至治愈SLE的描述几乎没有报道。

常见的SLE治疗包括免疫抑制剂、抗疟药、非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇，但这些治疗可能对器官造成重大毒性，并不是对所有患者都有效。近年来，使用免疫疗法治疗SLE取得了重大进展，给SLE患者带来了希望。这些新型疗法给患者提供了新的治疗选择，并可能提供更好的临床疗效。最近，中国医学科学院皮肤病研究所陆前进团队在Journal of Autoimmunity发表了题为 ‘TIGIT-Fc fusion protein alleviates murine lupus nephritis through the regulation of SPI-B-PAX5-XBP1 axis-mediated B-cell differentiation’，报道了他们关于SLE免疫检查点疗法的最/新研究进展。

 

- 研究目的 -

T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制基结构域（T cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain, TIGIT），也称为 WUCAM、Vstm3 和 VSIG9，于 2009 年首次被鉴定为免疫检查点（Immune Checkpoint, IC），在免疫系统调控中具有免疫抑制功能。许多研究证实，激活TIGIT信号已成为自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）免疫治疗的一种有前景的方法。该研究旨在探索在MRL/lpr （红斑狼疮小鼠模型）和慢性移植物抗宿主病 （cGVHD） 小鼠中，使用 TIGIT-Ig 激活 TIGIT 信号转导的潜在治疗效果。

 

 

- 研究方法 -

通过将小鼠TIGIT的胞外结构域与小鼠IgG2a的Fc区融合，产生一种嵌合蛋白TIGIT免疫球蛋白（Ig），用于研究激活MRL/lpr和cGVHD小鼠模型中的TIGIT信号传导的作用。研究样本包括人PBMCs和从治疗后小鼠收集的血清、肾脏和脾脏等。研究采用了流式细胞术、RT-PCR、Western blot等检测手段对样本进行多维度评估。其中流式细胞术部分，主要基于Cytek® NL-CLC全光谱流式细胞仪（3激光）完成，研究方案为10色人和21色小鼠免疫分型方案。

Cytek^®NL-CLC全光谱流式细胞仪

 

- 主要研究结论 -

 

1.相较于正常对照，SLE患者和MRL/lpr 小鼠的TIGIT 的表达水平升高。

 

如图2A所，SLE患者中TIGIT+ CD3+ T、TIGIT+ CD4+ T和TIGIT+ Treg细胞比例升高（P <0.05），提示TIGIT在SLE发展中的潜在作用。SLE患者(n =10)的PBMCs中检测到比HCs ）（n = 11）更高水平的TIGIT mRNA）（图2B）。同时，与MPJ小鼠相比，SLE模型MRL/lpr小鼠的肾脏和脾脏中TIGIT的表达水平也显示增加（图2 C&D）。

 

图2 – SLE 中TIGIT表达水平增加

2.在TIGIT-Ig治疗的MRL/lpr和cGVHD小鼠中，狼疮表得到缓解，蛋白尿、蛋白尿/肌酐比和血清抗-dsDNA IgG浓度降低。

3.TIGIT-Ig治疗改善了MRL/lpr和cGVHD小鼠肾脏的肾功能，减少了肾小球免疫复合物的沉积。

4.TIGIT-Ig治疗降低了MRL/lpr小鼠肾脏中炎症因子和趋化因子的水平。

5.TIGIT-Ig治疗调节MRL/lpr小鼠T和B亚型的分化。

研究显示，在MRL/lpr小鼠中，TIGIT-Ig治疗对T细胞和B细胞的比例和数量有显著影响，可引起Th1、Tfh、B220+ B、浆母细胞、浆细胞和CD4+/CD8+中央记忆T细胞(TCM)的比例和数量减少，以及Treg、CD4+/CD8+中央效应T细胞(TEM)和幼稚B细胞数量增加（P <0.05）。（图3&4）

 

图3- TIGIT-Ig治疗对MRL/lpr小鼠T细胞的调控

 

图4 - TIGIT-Ig治疗对MRL/lpr小鼠B细胞的调控

6.TIGIT- Ig治疗可调控转录因子SPI-B，PAX5, XBP1等，抑制TLR7介导的B细胞分化和自身抗体的产生。（图5）

 

 

图5 – TIGIT信号激活抑制B细胞分化和自身抗体产生

 

- 研究结论 -

上述研究显示，针对TIGIT的免疫检查点治疗表现出了积极的效果，不仅减轻了小鼠狼疮性肾炎，并伴有抗dsDNA、蛋白尿/肌酐、Ig肾沉积和脾B细胞亚型（浆母细胞、浆细胞）的减少。此外，体外实验证实，TIGIT-Ig通过调控B细胞的转录因子SPI-B-PAX5-XBP1轴，降低了抗体分泌细胞的分化和抗体的产生。这些发现，从机制上支持了TIGIT是有潜力的IC靶点，有望为SLE和其他B细胞驱动的自身免疫性疾病的治疗带来新的希望。

 

参考文献：

Zhao, Junpeng, et al. "TIGIT-Fc fusion protein alleviates murine lupus nephritis through the regulation of SPI-B-PAX5-XBP1 axis-mediated B-cell differentiation." Journal of Autoimmunity 139 (2023): 103087.

Tsokos, G.C. Autoimmunity and organ damage in systemic lupus erythematosus. Nat Immunol 21, 605–614 (2020). https://doi.org/10.1038/s41590-020-0677-6.

Huang, Hongpeng. "Immunotherapeutic approaches for systemic lupus erythematosus: early overview and future potential." Medical Review 0 (2023).